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보건복지부는 선도형특성화연구사업으로 지원하고 있는 당뇨병 및 대사성질환 신약개발 연구사업단(단장, 경북대학교병원 이재태 교수)의 이인규/박근규 교수팀 (경북대학교병원 내분비대사내과)이 수행한 연구에서 고아 핵수용체 ROR alpha (Retinoid-related orphan receptor alpha)활성 조절제를 통한 간암 증식 억제를 포도당 대사의 관점에서 규명하였다고 밝혔다.
ROR alpha의 활성화를 통해 포도당과 글루타민의 대사 조절을 함으로써 수술이 불가능한 진행성 간암 치료제로써의 가능성이 제시되어, 간암 연구에 획기적인 전기가 마련될 것으로 기대된다.
연구 성과
경북대학교병원 내분비대사내과 이인규/박근규 교수 연구팀은 ROR alpha의 활성 조절이 간암에서 글루타민과 포도당의 대사를 변화시켜 간암의 증식을 억제함을 최초로 규명하였다.
연구팀은 간암 세포주에서 글루타민 대사 억제시 간암 세포내 대사 변화를 관찰하였다. 글루타민 대사를 제한함에 따라 포도당 해당 과정(glycolysis)과 생합성에 필요한 효소들이 감소하고, 포도당의 산화가 증가함을 확인하였다. 그러나 약물적으로 글루타민 대사를 억제하였을 때 효능과 전신적 부작용이 널리 연구되지 않아, 글루타민 억제시 발생하는 변화와 유사한 작용을 하는 새로운 타겟 발굴에 착안하였다.
이에 본 연구팀은 간암 세포에서 글루타민 대사를 억제하였을 때 고아 핵수용체인 ROR alpha의 발현이 증가함을 발견하였고, ROR alpha를 과발현시킨 간암 세포주에서 글루타민 결핍에서 일어나는 대사 변화와 유사한 형태로 포도당 해당과정과 생합성 과정이 감소하고 포도당의 산화가 증가함을 증명하였다. 또한 이러한 대사적 변화는 포도당 대사에서 중요한 조절인자인 PDK2가 ROR alpha 활성화에 의해 억제로부터 기인함을 밝혔다.
ROR alpha를 과발현 시키거나 약제를 이용하여 활성화시킬 경우 anti-Warburg 효과가 일어나서 간암 세포의 성장이 억제됨을 규명하였으며 임상적 적응 확대를 위해 연구팀은 간암 세포주 유래 동물모델(xenograft)를 활용하여 약물의 간암 억제 효과를 조사하였다. 간암 세포주를 흰쥐에 주입하여 간암의 형성을 유도한 뒤, ROR alpha 활성조절제를 주입한 그룹과 대조 약물을 주입한 그룹으로 나눠 간암 크기의 변화를 비교하였다.
그 결과 ROR alpha 활성조절제를 주입한 그룹에서 대조군에 비해 현저하게 간암 크기가 감소하였으며(평균 종양 크기, 226.43 mm3 vs. 73.50mm3, p<0.01) 간암 조직을 분석하였을 때 PDK2의 발현이 감소함을 확인하였다.
특히 본 연구는 계명대학교 동산병원 강유나/장병국 교수 연구팀의 도움을 받아 187명의 인체 간암 조직 분석을 통하여 ROR alpha의 발현은 간암 조직에서 주변 정상 조직에 비해 현저히 감소되어 있음을 증명함으로써(간암조직에서 28.9%만이 ROR alpha 양성인 것에 반해, 주변 정상 조직에서는 77%가 양성) 임상적용 가능성이 높음을 보여 주었다.
최근 많은 연구들에서 암 대사가 중요시되고 있으며, 다양한 암에서 해당과정과 글루타민 대사 조절을 타겟으로 한 분자적 치료에 대한 활발한 연구가 이뤄져왔다. 그러나 글루타민 대사 억제를 통한 암 치료에는 한계가 있어, 글루타민 대사 억제시 나타나는 반응과 유사한 반응을 일으키는 새로운 타겟 연구가 필요한 실정이다. 리간드가 밝혀지지 않은 고아핵수용체의 발현이 암의 증식과 예후에 영향을 미친다고 알려져 있어 이 분야에 학계의 관심이 집중되고 있다. 이에 ROR alpha 활성 조절제가 글루타민 대사 관련하여 간암 세포에서 포도당 대사의 변화를 일으켜 암 증식을 억제함을 국내 연구팀이 최초로 규명하는 연구 성과를 내게 되었다.
출처: 미즈데일리
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